药物性肝损伤是怎么发生的？

肝脏是我们体内最大的消化腺，也是重要的身体器官，素有“体内化工厂”之称。肝脏有时候很脆弱，容易受到外界的伤害。肝损伤中有一种是药物引起的损伤，称为药物性肝损伤。

药物所致肝损伤取决于两方面的原因，一为药物自身对肝脏的损伤，二为机体对药物的特异质反应。故前者常被称为可预测性损伤，后者则多呈不可预测性。

一、中毒性肝损害

经由此途径引发肝损伤的药物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其造成的肝损伤又分为两型：直接损伤和间接损伤。

直接损伤的药物多属于原浆毒性，除诱发肝损伤外，也可以同时诱发其它脏器的损伤，其对肝细胞及细胞器无选择性，该类药物的损害主要经由肝脏细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、自由基、氧自由基等的作用。亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，使细胞结构和功能破坏。其它自由基、氧基则可以使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最后破坏膜的完整性，引致肝细胞死亡。此外，有一些代谢产物还可以通过亲电子基、自由基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤，通过直接途径引发肝损害的多见典型药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。

间接性肝损害主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继而产生结构的变化而致。依据其干扰代谢的环节不一致，可以分为细胞毒型和胆汁淤积型。⑴细胞毒型：药物选择性的干扰肝细胞的某个环节，最后影响蛋白质的合成，致使肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等。⑵胆汁淤积型：此型又分为两种类型，单纯淤胆（毛细胆管型）和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症（肝细胞毛细胆管型）。前者的典型药物有甲睾类同化激素与口服避孕药。肝细胞毛细胆管型的典型药物为氯丙嗪，此外乙醇等带来的淤胆也部分的经过此途径。氯丙嗪可与胆盐生成不溶性复合物，转变肝细胞的超微结构，影响膜的流动性，使肝窦及毛细胆管转运体受损；遏制肝窦Na＋－K＋ATP酶，减少肝细胞对胆盐的摄取，使胆盐依赖性胆汁流减少，最后导致淤胆，并与此同时致使肝细胞膜完整性受损，肝细胞肿胀、甚而破坏，诱发药物性肝炎。

二、免疫介导性肝损害

因为多数药物分子量较小，通常只具有反应性而尚无抗原性，极少直接激发机体的免疫应答，但在有些特异质个体，该种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原；一部分药物也可以在药酶系统（如细胞色素P450系统）的激发下，发生生物转化或生成一些代谢产物，随后与某些载体蛋白结合，形成抗原，诱发免疫应答，致使肝脏损害。免疫介导性肝损害的典型药物之一为氟烷类麻醉药，其在细胞色素P450酶系统CYP2E1的作用下，生成代谢产物三氟乙烷氯化物，后者可与肝细胞内质网的多肽结合，生成完整抗原，诱发免疫反应。免疫介导性肝损害既可经过产生特异性抗体，激发体液免疫；也可以通过抗体依赖细胞毒作用或其它机制，激发细胞免疫，或者同时激发两条途径共同作用，导致肝脏损伤。

三、遗传原因或个体特异质在药物性肝损害的作用

某些药物在常规剂量及正常用法时对很大一部分人是安全的，其对肝脏的损害作用仅发生在小部分或极少用者身上，该种反应不能用动物试验复制，故通常认为这种药物性肝损伤与个体遗传或特异质有很大关系。与遗传原因或特异质相关的肝损害可以分为由代谢异常引发的中毒性损害和免疫介导的变态反应性损害。

1． 代谢异常引发的中毒性损害：由于遗传基因差异可以使得有些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异。譬如，异烟肼的代谢速率可以分为快乙酰化和慢乙酰化两种，分别由常染色体的两个等位基因R和r组成的纯合子或杂合子的显性或隐性决定。位于肝细胞表面内质网上的P450系统是由众多P450酶组成的一组代谢酶系统，每一种P450酶均由一种基因编码，与人类药物代谢有关的P450酶主要有P450Ⅰ、P450Ⅱ与P450Ⅲ。当某种P450酶基因变异时，就会使之表达不正常，酶活性变异，如当P450Ⅱ-D6基因突变导致表达异常时，可以使抗心律失常药异喹呱的代谢能力降低，并可以使β受体阻滞剂、α1 受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。谷胱甘肽是重要的抗氧化剂，有资料表明，某些个体存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少，故这种个体因为解热镇痛药引起肝损害的几率明显增强。

2． 免疫介导的变态反应性损害：一部分药物本身并不具备抗原性，但某些个体，因为代谢异常，药物的代谢产物与细胞蛋白结合，刺激机体产生抗体，后者更甚于可成为机体的自身抗体，如异烟肼的抗体同时为抗线粒体M6亚组份抗体，引发免疫应答、或激发细胞免疫，释放淋巴因子，最终导致免疫性肝细胞破坏。

由遗传原因或特异质导致的代谢异常性中毒性肝损害，常无皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多等变态反应的临床特征。再一次用药时复制出的表现出现时间也稍晚，而免疫介导的药物性肝损害表现则会快速出现。由遗传原因或特异质诱发的药物性肝损害个体，既可以单独通过代谢异常引起的中毒性途径或免疫介导途径，亦可同时经过两条途径引起肝脏损伤。

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